Biomarker sollen bei Multipler Sklerose idealerweise dabei helfen, Krankheitsaktivität frühzeitig zu erkennen, Therapieansprechen einzuschätzen und individuelle Verläufe besser vorherzusagen. Besonders interessant sind dabei Marker, die eng mit relevanten immunologischen Signalwegen verbunden sind. Interleukin-6, kurz IL-6, ist ein solcher Kandidat. Das Zytokin beeinflusst unter anderem die B-Zell-Differenzierung, fördert proinflammatorische Th17-Antworten und hemmt regulatorische T-Zell-Funktionen. Gerade im Kontext einer B-Zell-depletierenden Therapie wie Ocrelizumab liegt deshalb die Frage nahe, ob IL-6 im Blut etwas darüber aussagen kann, welche Patientinnen und Patienten langfristig stabil bleiben und wer trotz Therapie Krankheitsaktivität entwickelt.
Genau das haben wir in einer jetzt in BMC Neurology veröffentlichten Studie untersucht. In unsere retrospektive Kohorte gingen 73 Patientinnen und Patienten mit Multipler Sklerose ein, die am Universitätsklinikum Düsseldorf eine Therapie mit Ocrelizumab begonnen hatten. Darunter waren 30 Personen mit schubförmiger MS und 43 mit primär progredienter MS. Zusätzlich verglichen wir die IL-6-Ausgangswerte mit denen von 86 gesunden Kontrollpersonen. Über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 24 Monaten untersuchten wir, ob IL-6 zu Therapiebeginn oder im Verlauf mit klinischen, radiologischen und weiteren biochemischen Parametern zusammenhing. Dazu gehörten unter anderem bestätigte Behinderungsprogression, PIRA, schubassoziierte Verschlechterung, MRT-Aktivität, NEDA-3 sowie sNfL und sGFAP.
Das erste Ergebnis war eher ernüchternd: Ein einzelner IL-6-Wert zu Therapiebeginn erwies sich nicht als guter Prognosemarker. Die Serumkonzentrationen unterschieden sich zu Beginn nicht signifikant zwischen der gesamten MS-Kohorte und den gesunden Kontrollen. Auch hinsichtlich des späteren Verlaufs zeigte sich kein überzeugender prädiktiver Nutzen. Baseline-IL-6 sagte weder eine bestätigte Behinderungsprogression noch PIRA, MRT-Aktivität oder einen Verlust von NEDA-3 zuverlässig voraus. Auch die übrigen untersuchten Ausgangsbiomarker, einschließlich sNfL und sGFAP, zeigten in dieser Kohorte keine klare unabhängige Vorhersagekraft für die klinischen Endpunkte. Ein biologisch plausibler Marker ist also nicht automatisch ein guter prognostischer Marker.
Interessanter wurde es jedoch bei der longitudinalen Betrachtung. In der Subgruppe mit verfügbaren Verlaufsmessungen blieben die IL-6-Werte insgesamt zwar weitgehend stabil. Betrachtete man aber die Patientinnen und Patienten getrennt nach ihrem klinischen Verlauf, zeigte sich ein auffälliges Muster: Personen, die nach zwölf Monaten weiterhin NEDA-3 erfüllten, wiesen im Mittel eine deutliche Abnahme von IL-6 auf. Die mittlere Veränderung betrug -1,30 pg/ml. Bei Patientinnen und Patienten mit fortbestehender Krankheitsaktivität blieb IL-6 dagegen nahezu unverändert, mit einer mittleren Veränderung von 0,09 pg/ml. Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch signifikant, auch wenn das Signal nach Korrektur für multiple Vergleiche nur noch grenzwertig blieb und die longitudinale Subgruppe klein war.
Gerade dieser Befund ist aus unserer Sicht interessant. Er legt nahe, dass bei bestimmten Biomarkern möglicherweise nicht nur der absolute Ausgangswert entscheidend ist, sondern vielmehr die Veränderung unter Therapie. Das passt auch zu einem plausiblen immunologischen Modell: Bestimmte B-Zell-Populationen produzieren selbst IL-6 und fördern darüber proinflammatorische T-Zell-Antworten. Eine anhaltende B-Zell-Depletion könnte daher bei klinisch stabilen Patientinnen und Patienten mit einer Abnahme dieser IL-6-vermittelten Entzündungsaktivität einhergehen. Umgekehrt könnten stabile IL-6-Werte trotz B-Zell-Depletion darauf hinweisen, dass Krankheitsaktivität über andere, IL-6-unabhängige Mechanismen weitergetragen wird.
Unsere Daten sprechen damit klar gegen IL-6 als alleinigen Serum-Biomarker zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs unter Ocrelizumab. Gleichzeitig zeigen sie aber auch, warum longitudinale Biomarkeransätze interessant sind. Ein einzelner Messwert zu Therapiebeginn bildet die Dynamik einer chronischen immunologischen Erkrankung möglicherweise nur unzureichend ab. Veränderungen über die Zeit könnten dagegen zusätzliche biologische Informationen liefern.
Dabei ist wichtig, IL-6 nicht isoliert zu betrachten. Multiple Sklerose ist immunologisch heterogen und umfasst unterschiedliche entzündliche und neurodegenerative Prozesse. Ein einzelnes Zytokin wird diese Komplexität kaum vollständig erfassen. Perspektivisch erscheinen deshalb multiparametrische Ansätze besonders sinnvoll, die Entzündungsmarker wie IL-6 mit Markern des neuroaxonalen Schadens wie NfL, glialer Aktivierung wie GFAP, Bildgebung und klinischen Verlaufsparametern kombinieren.
Die zentrale Botschaft unserer Studie ist deshalb relativ einfach: Ein einzelner IL-6-Wert vor Therapiebeginn sagt wenig über den späteren Verlauf unter Ocrelizumab aus. Die Dynamik von IL-6 unter Therapie könnte dagegen biologisch relevanter sein und verdient weitere Untersuchung – wahrscheinlich nicht als alleiniger Marker, sondern als Teil eines breiteren Biomarkerprofils.