Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Behandlung vieler fortgeschrittener Tumorerkrankungen in den letzten 15 Jahren grundlegend verändert. Bei Erkrankungen wie metastasiertem malignem Melanom oder bestimmten Lungenkarzinomen ist heute in vielen Fällen eine langfristige Tumorkontrolle möglich, wo früher die Prognose oft nur wenige Monate betrug. ICI sind inzwischen zentrale Säulen der Tumorimmuntherapie, mit zahlreichen zugelassenen Präparaten und vielen onkologischen Indikationen. Ihre Wirkung beruht auf der Blockade hemmender Immuncheckpoints, die im physiologischen Zustand überschießende Immunreaktionen verhindern. Zu den wichtigsten Zielstrukturen zählen CTLA-4, PD-1 und PD-L1. Durch die Blockade dieser Signalwege wird die T-Zell-Antwort verstärkt und die körpereigene Fähigkeit zur Tumorzell-Elimination gesteigert.
Die Kehrseite dieser immunologischen „Enthemmung“ sind immunvermittelte Nebenwirkungen (immune-related adverse events, irAE), die bei einem großen Teil der Behandelten auftreten können und nahezu jedes Organsystem betreffen. Häufig sind Hautreaktionen oder Schilddrüsenfunktionsstörungen, die sich meist gut symptomatisch behandeln lassen. Neurologische irAE (irAE-n) sind dagegen seltener, klinisch aber besonders relevant, da sie potenziell schwer verlaufen können. Während in klinischen Studien sehr niedrige Inzidenzen berichtet werden, deuten Real-World-Daten eher auf 2-8% hin. Etwa drei Viertel der neurologischen irAE betreffen das periphere Nervensystem oder die Muskulatur, doch auch das zentrale Nervensystem kann betroffen sein. Anders als viele andere irAE sind neurologische Verläufe nicht selten prolongiert: Rund die Hälfte der Betroffenen berichtet Beschwerden, die länger als drei Monate anhalten. Mit der wachsenden Zahl an ICI-Präparaten, neuen Applikationsformen und erweiterten Indikationen wird die Bedeutung dieser Nebenwirkungen weiter zunehmen.
Typischerweise treten irAE-n innerhalb der ersten 12 Wochen nach Beginn einer ICI-Therapie auf, häufig im 2.-4. Zyklus bei 3-4-wöchentlichen Applikationsintervallen. Späte Manifestationen sind jedoch möglich; diagnostische Leitlinien werten Ereignisse bis zu 12 Monate nach der letzten Gabe noch als vereinbar. Als Risikokonstellationen gelten insbesondere eine duale ICI-Therapie (CTLA-4 plus PD-1/PD-L1) sowie vorbestehende Autoimmunerkrankungen; erste Hinweise existieren zudem für HLA-assoziierte Risikokonstellationen, wenngleich prospektive Daten hier noch begrenzt sind.
Zu den häufigsten neurologischen irAE zählen die immunvermittelte Myositis und die immunvermittelte Neuropathie. Die irMyositis präsentiert sich meist als proximal betonte Muskelschwäche, die fokal oder generalisiert auftreten kann. Charakteristisch ist häufig ein okulobulbärer Phänotyp mit Doppelbildern, Ptosis, Dysarthrie und Dysphagie, außerdem eine ausgeprägte Nackenmuskelschwäche bis hin zum „dropped head syndrome“. Klinisch besonders bedeutsam ist die Assoziation mit Myokarditis: Etwa ein Drittel der Patientinnen und Patienten entwickelt zusätzlich kardiale Mitbeteiligung, und auch Befall von Atem- und Schluckmuskulatur kann eine intensivmedizinische Behandlung bis zur invasiven Beatmung erforderlich machen. Abzugrenzen sind myasthenieähnliche Syndrome unter ICI, die klinisch überlappen können; in neueren Daten traten myasthenietypische Befunde wie pathologische Ermüdbarkeit, Dekrement in der repetitiven Nervenstimulation und AChR-Antikörper praktisch nur im Kontext einer irMyositis auf, sodass die Eigenständigkeit eines separaten irMyasthenie-Entitätskonzepts weiterhin diskutiert wird. Die Diagnostik der irMyositis stützt sich auf klinische Beurteilung, Labor (CK, Aldolase, Troponin T/I, Autoantikörper), Elektromyographie einschließlich Serienstimulation sowie Bildgebung (Muskel-MRT mit STIR, ggf. PET-CT; bei Verdacht Kardio-MRT). Eine Muskelbiopsie kann in unklaren Fällen die Diagnose sichern; dabei ist zu beachten, dass die Veränderungen geclustert auftreten können und ein Sampling-Fehler falsch-negative Befunde begünstigt, weshalb gezielt betroffene Muskeln biopsiert werden sollten. Der Verlauf ist variabel, von monophasisch bis chronisch, Rezidive sind bei Wiederaufnahme der ICI-Therapie möglich, und die Akutphase kann mit einer relevanten Mortalität einhergehen.
Die irNeuropathie kann sich sehr heterogen darstellen. Häufig beschrieben sind AIDP-ähnliche Verläufe und kraniale Neuropathien, insbesondere der Hirnnerven IV, VII und VIII, daneben sind längenabhängige Polyneuropathien, sensorische Neuronopathien, axonale Polyradikulopathien, Small-Fiber- sowie autonome Neuropathien dokumentiert. Entzündliche Liquorveränderungen sind häufig und können zusammen mit früher motorischer Mitbeteiligung sowie dem klinischen Ansprechen auf Glukokortikoide helfen, die Abgrenzung zu chemotherapieassoziierten Neuropathien zu erleichtern. Wichtige Differenzialdiagnosen sind zudem eine Meningeosis neoplastica oder Tumorinfiltration peripherer Nervenstrukturen. Diagnostisch relevant sind daher eine sorgfältige Liquordiagnostik, elektrophysiologische Untersuchungen, kontrastmittelgestützte MRT (Myelon, ggf. Hirnnerven), Laboranalytik einschließlich Vitaminstatus, HbA1c, Erregerserologien und Immunfixation; in ausgewählten unklaren Fällen kann eine Nervenbiopsie beitragen. Auch hier sind chronische Verläufe trotz Immunsuppression nicht selten und können die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen.
IrAE des ZNS umfassen irEnzephalitis, irMeningitis, demyelinisierende Erkrankungen sowie sehr selten ICI-assoziierte ZNS-Vaskulitiden. Darüber hinaus wird unter ICI ein vermehrtes Auftreten vaskulärer Ereignisse, insbesondere Hirninfarkte, diskutiert, möglicherweise im Zusammenhang mit akzelerierter Atherosklerose. Die irMeningitis tritt gehäuft unter Anti-CTLA-4-Therapie auf und ist oft gutartig. Im Gegensatz dazu ist die irEnzephalitis häufiger unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren beschrieben und kann sehr unterschiedlich erscheinen: Manche Betroffene entwickeln eine Meningoenzephalitis ohne spezifische MRT-Veränderungen und ohne nachweisbare neuronale Autoantikörper, die häufig gut auf Immunsuppression anspricht. Andere zeigen fokale limbische oder extralimbische Syndrome, die paraneoplastischen Konstellationen ähneln, häufiger mit antineuronalen Antikörpern einhergehen und prognostisch ungünstiger sind. In der diagnostischen Abklärung stehen MRT des Kopfes, Liquor inklusive Zytologie und Erregerdiagnostik, EEG sowie Laboranalysen einschließlich antineuronaler Antikörper und metabolischer Parameter (inkl. Schilddrüse) im Vordergrund.
Therapeutisch ist nach Ausschluss einer infektiösen Ursache bei höhergradigen irAE-n ein rascher Beginn entscheidend. Die Behandlung orientiert sich am Schweregrad (CTCAE) und reicht von engmaschigem Monitoring bei milden Symptomen über orale Glukokortikoide und Pausierung der ICI-Therapie bis hin zu hochdosierten i.v.-Steroidregimen, IVIG oder Plasmapherese bei schweren, progredienten Verläufen. Besonders bei Verdacht auf irMyositis mit rascher Verschlechterung oder möglicher Myasthenie-Überlappung wird ein frühzeitiges kombiniertes Vorgehen mit hochdosierten Glukokortikoiden plus IVIG oder Plasmapherese empfohlen; aus klinischer Erfahrung ist die Kombination aus Methylprednisolonstoß und Plasmapherese häufig sehr wirksam. Gleichzeitig bleibt die Steroidtherapie im onkologischen Kontext ein Spannungsfeld, da hohe Dosen und ein früher Einsatz in Studien mit ungünstigeren onkologischen Outcomes assoziiert waren, was den Bedarf an gezielteren, steroid-sparenden Strategien und an enger interdisziplinärer Abstimmung unterstreicht.
Ein weiterer klinisch wichtiger Punkt ist der Einsatz von ICI bei Patientinnen und Patienten mit vorbestehenden neurologischen Autoimmunerkrankungen. Während ältere Berichte eine relevante Gefährdung nahelegten, deuten neuere multizentrische Kohorten bei MS insgesamt auf ein eher niedriges Risiko für klinische Schubaktivität hin, wobei neue MRT-Läsionen in variabler Häufigkeit beschrieben wurden und Rebound-Phänomene nach Pausierung hochwirksamer MS-Therapien (z.B. Fingolimod, Natalizumab) die Interpretation erschweren können. Demgegenüber scheinen Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Myasthenia gravis oder Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung unter ICI ein deutlich höheres Risiko für schwere Verschlechterungen zu haben, sodass hier eine besonders vorsichtige Risiko-Nutzen-Abwägung erforderlich ist. Insgesamt zeigt sich damit ein heterogenes Bild, das individualisierte Entscheidungen und abgestimmte Überwachungskonzepte verlangt.
Schließlich stellt sich in der Praxis häufig die Frage, ob neurologische irAE paraneoplastischen Syndromen entsprechen. Beide Entitäten beruhen auf fehlgeleiteten Immunreaktionen, und unter ICI wurde eine Häufung paraneoplastischer Syndrome sowie eine teils dramatische Verschlechterung vorbestehender PnS beobachtet. Klinisch bedeutsam ist die Differenzierung, da PnS-assoziierte Verläufe häufig schlechter auf Standard-Immunsuppression ansprechen und prognostisch ungünstiger sind. Diagnostisch sollten antineuronale Antikörper daher methodisch sauber und konsequent interpretiert werden (Serum und Liquor, Bestätigung in zwei Verfahren, Fokus auf IgG, Wiederholung an Referenzzentren bei niedrigen Titern oder inkongruenten Konstellationen), um Fehlinterpretationen zu vermeiden.
Unterm Strich haben ICI die Onkologie revolutioniert, bringen jedoch neurologische Nebenwirkungen mit sich, die zwar relativ selten, aber potenziell schwer sind. Entscheidend sind ein frühes Erkennen, strukturierte Diagnostik, rascher Therapiebeginn bei schweren Verläufen und eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologie, Neurologie, Intensivmedizin und weiteren Fachdisziplinen, um Komplikationen zu minimieren und den Einsatz dieser wirksamen Therapien sicher zu gestalten.