Anti‑Glutamat Decarboxylase 65 (GAD65)‑Antikörper‑assoziierte neurologische Syndrome sind immunvermittelte Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffen. Die pathophysiologischen Mechanismen sind bislang nur unzureichend verstanden und das Ansprechen auf aktuell verfügbare Therapien ist häufig begrenzt. Dies führt nicht selten zu lebenslangen neurologischen Beeinträchtigungen.
In unserer aktuellen Studie haben wir moderne Einzelzell‑Technologien eingesetzt, um die Immunantwort bei Betroffenen detailliert zu untersuchen. Mithilfe von Single‑Cell‑RNA‑Sequenzierung, Immunrepertoire‑Analysen, Durchflusszytometrie und histologischen Untersuchungen konnten wir Immunzellen aus Liquor, peripherem Blut und Hirngewebe von Patientinnen und Patienten mit Anti‑GAD65‑Antikörper‑assoziierten neurologischen Syndromen analysieren. Der Vergleich mit geeigneten Kontrollgruppen ermöglichte es uns Immunzellprofile über verschiedene Kompartimente hinweg zu erfassen und krankheitsrelevante Immunzellpopulationen zu identifizieren.
Ein zentrales Ergebnis unserer Arbeit ist die ausgeprägte Expansion einer spezifischen T‑Zell‑Population im Liquor cerebrospinalis der Betroffenen: sogenannter Stammzellähnlicher-Gedächtnis‑T‑Zellen (stem cell‑like memory T cells). Diese langlebigen Zellen vereinen Eigenschaften klassischer Gedächtnis‑T‑Zellen mit einer hohen Selbsterneuerungskapazität.
Besonders bemerkenswert war, dass diese T‑Zellen deutliche Anzeichen von Aktivierung, Zytotoxizität und proinflammatorischer Genexpression zeigten. Dies spricht dafür, dass sie aktiv an immunvermittelten Schädigungsprozessen im zentralen Nervensystem beteiligt sein könnten. Ähnliche T‑Zell‑Populationen konnten wir nicht nur im Liquor, sondern auch im peripheren Blut und im Hirngewebe nachweisen – ein Hinweis auf eine systemische, aber zugleich gezielt gegen das ZNS gerichtete Immunantwort.
Im Gegensatz zu den T‑Zellen zeigten B‑Zellen im Liquor nur eine begrenzte klonale Expansion. Dennoch wies eine Untergruppe dieser Zellen eine spezifisch gegen GAD65 gerichtete, antikörpervermittelte Immunantwort auf. Diese Befunde stützen das Konzept einer antigenspezifischen intrathekalen Immunantwort.
Insgesamt konnten wir durch die detaillierte Analyse von Immunzellpopulationen in verschiedenen Kompartimenten eine spezifische Population klonal expandierter T‑Zellen identifizieren, die eine zentrale Rolle bei Anti‑GAD65‑Antikörper‑assoziierten neurologischen Syndromen zu spielen scheint. Diese Erkenntnisse erweitern unser pathophysiologisches Verständnis dieser Erkrankungen und könnten langfristig neue Ansatzpunkte für gezielte immunmodulatorische Therapien liefern.