In einer großen multizentrischen Kohortenstudie wurde untersucht, ob sich vor Beginn einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie (ICI) bei Patienten mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) im Blut nachweisbare JC-Virus- (JCV) oder BK-Virus- (BKV) spezifische T-Zellen als Biomarker für den Therapieerfolg eignen. PML ist eine lebensbedrohliche demyelinisierende ZNS-Infektion durch Reaktivierung von JCV bei immunsupprimierten Patienten. Da es keine effektiven antiviralen Therapien gibt, hängt die Prognose wesentlich davon ab, die zelluläre Immunität wiederherzustellen. Vor diesem Hintergrund werden zunehmend ICIs wie Pembrolizumab, Nivolumab oder Atezolizumab eingesetzt, um T-Zell-Erschöpfung über die PD-1/PD-L1-Achse zu durchbrechen und antivirale Immunantworten zu reaktivieren. Allerdings sprechen nicht alle Patienten an – prädiktive Marker fehlten bislang.
Die Studie analysierte retrospektiv 111 erwachsene PML-Patienten aus 39 Zentren, die zwischen August 2021 und Mai 2024 mit ICIs behandelt wurden (überwiegend Pembrolizumab). Ein zentrales Element war die Einteilung nach dem Vorhandensein funktioneller virus-spezifischer T-Zellen im peripheren Blut vor Therapiebeginn, gemessen mittels ELISpot oder Durchflusszytometrie. Bei 21 Patienten waren JCV- und/oder BKV-spezifische T-Zellen nachweisbar, 22 Patienten waren T-Zell-negativ, und bei 68 Patienten war der T-Zell-Status nicht bestimmt (meist aus logistischen Gründen, weil frisches Blut und Testkapazitäten nicht überall verfügbar waren). Die Gruppen waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Grunderkrankung, immunmodulatorischer Vorbehandlung und Ausgangsbehinderung (mRS) insgesamt vergleichbar.
Die Ergebnisse waren klinisch sehr deutlich: Patienten mit nachweisbaren virus-spezifischen T-Zellen hatten signifikant bessere Therapieergebnisse als T-Zell-negative Patienten und auch als Patienten mit unbekanntem Status. Die Ansprechrate auf ICI lag bei den T-Zell-positiven Patienten bei 86%, während sie bei den T-Zell-negativen Patienten nur 23% betrug. Parallel zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil: In der T-Zell-positiven Gruppe wurde die mediane Überlebenszeit im Beobachtungszeitraum nicht erreicht, während sie in der T-Zell-negativen Gruppe bei etwa 136 Tagen lag. Auch funktionell schnitten T-Zell-positive Patienten besser ab (niedrigere mRS-Werte im Verlauf), und sie zeigten während der Nachbeobachtung eine niedrigere JC-Viruslast im Liquor, teils bis hin zu nicht nachweisbaren Kopien.
Bemerkenswert war zudem die Verträglichkeit: Immunassoziierte Nebenwirkungen traten am häufigsten in der T-Zell-negativen Gruppe auf (etwa 50%) – darunter auch schwere Ereignisse – und am seltensten bei T-Zell-positiven Patienten (etwa 10%). Dieses Muster unterstützt die Hypothese, dass ICIs besonders dann „gezielt“ wirken, wenn bereits eine – wenn auch erschöpfte – antivirale Immunantwort vorhanden ist, die durch PD-1/PD-L1-Blockade reaktiviert werden kann. Fehlen virus-spezifische T-Zellen hingegen, besteht das Risiko, dass die Immunaktivierung weniger antigen-spezifisch verläuft und eher unspezifische Autoimmunität bzw. Toxizität begünstigt.
Pathophysiologisch ist das gut nachvollziehbar: In chronischen Virusinfektionen führt anhaltende Antigenexposition zu T-Zell-Erschöpfung mit Funktionsverlust und erhöhter PD-1-Expression. Genau dieser Mechanismus ist bei PML relevant, da PD-1-positive T-Zellen in Blut und Liquor sowie PD-1/PD-L1-Expression in PML-Läsionen nachgewiesen wurden. Checkpoint-Inhibition kann diese Erschöpfung teilweise zurückdrehen – aber offensichtlich nur dann effektiv, wenn noch ein Rest virus-spezifischer Immunität vorhanden ist, der „reaktivierbar“ bleibt. BKV-spezifische T-Zellen könnten dabei aufgrund der Sequenzhomologie zu JCV als kreuzreaktiver Marker einer solchen Immunreserve dienen.
Ein interessanter Befund war, dass die Liquor-JC-Viruslast vor Therapie zwar zwischen Gruppen unterschiedlich war (T-Zell-negative Patienten hatten höhere Baseline-Last), diese Baseline-Viruslast aber insgesamt keinen relevanten prädiktiven Wert für das Überleben zeigte. Das unterstreicht, dass nicht allein die Virusmenge entscheidend ist, sondern die Qualität der Immunantwort. Insgesamt spricht die Studie daher dafür, dass eine Vortestung auf funktionelle virus-spezifische T-Zellen ein sehr hilfreicher Biomarker sein kann, um Patienten mit hoher Erfolgswahrscheinlichkeit zu identifizieren – vergleichbar der Biomarker-Logik in der Onkologie.
Gleichzeitig betonen die Autoren realistisch die Limitationen: Es handelt sich um eine retrospektive Studie ohne vollständig standardisierte Abläufe zwischen Zentren; T-Zell-Testungen waren nur bei einem Teil der Patienten verfügbar; außerdem kann die Sensitivität der Nachweisverfahren begrenzt sein, sodass in einzelnen Fällen klinischer Nutzen trotz „negativer“ Testung auftreten kann. Deshalb sollte ein fehlender Nachweis virus-spezifischer T-Zellen eine ICI-Therapie bei lebensbedrohlicher PML nicht grundsätzlich verhindern oder verzögern. Dennoch liefern die Daten eine klare Botschaft: Wo verfügbar, kann die Bestimmung von JCV-/BKV-spezifischen T-Zellen die Therapieentscheidung deutlich besser informieren – und bei T-Zell-negativen Patienten könnte frühzeitig über alternative Ansätze wie die adoptive Transfertherapie virus-spezifischer T-Zellen nachgedacht werden.
Unterm Strich zeigt die Arbeit eindrücklich, dass präexistente, funktionell nachweisbare antivirale T-Zell-Immunität ein zentraler Erfolgsfaktor der Checkpoint-Inhibition bei PML ist – mit höherer Ansprechrate, besserem funktionellem Outcome, längerem Überleben und gleichzeitig geringerer Toxizität.