In den vergangenen Jahren haben mehrere vielversprechende Therapieansätze bei Multipler Sklerose (MS) in großen klinischen Studien ihren primären Endpunkt nicht erreicht. Der erhoffte Nachweis einer Überlegenheit gegenüber einer etablierten Behandlung blieb aus. Solche Ergebnisse werfen Fragen auf: War die neue Therapie weniger wirksam als erwartet? Oder haben sich auch die Bedingungen verändert, unter denen wir ihre Wirksamkeit untersuchen?
Dieser Frage sind wir in unserer aktuellen Arbeit im European Journal of Neurology nachgegangen. Im Mittelpunkt stand die Entwicklung der Schubraten in den Vergleichsgruppen großer Studien zur schubförmigen MS. Diese Gruppen erhalten in modernen Studien meist eine bereits zugelassene Therapie. Wie häufig unter dieser Behandlung Schübe auftreten, ist entscheidend für die Studienplanung: Daraus wird unter anderem abgeleitet, wie viele Menschen teilnehmen und wie lange sie beobachtet werden müssen, um einen möglichen Unterschied zwischen den Behandlungen nachweisen zu können.
Für unsere Analyse haben wir öffentlich verfügbare Daten aus 15 behandelten Vergleichsarmen von neun Phase-3-Studienprogrammen zusammengetragen. Dabei zeigte sich ein deutlicher zeitlicher Trend: Die annualisierten Schubraten sanken von etwa 0,32 bis 0,37 in frühen Programmen auf etwa 0,11 bis 0,14 in neueren Studien. Vereinfacht entspricht dies einem Rückgang von ungefähr 32 bis 37 auf 11 bis 14 Schübe pro 100 Patientenjahre. Gleichzeitig hatten die Teilnehmer neuerer Studien bereits im Jahr vor Studienbeginn weniger Schübe. Die untersuchten Populationen brachten somit offenbar ein geringeres klinisches Schubrisiko mit.
Eine mögliche Erklärung liegt im Wandel der MS-Behandlung. Hochwirksame Therapien werden heute früher im Krankheitsverlauf eingesetzt. Für Menschen mit höherer Krankheitsaktivität und ihre behandelnden Neurologinnen und Neurologen kann eine Studie dadurch weniger attraktiv sein, wenn sie die zufällige Zuteilung zu einer moderat wirksamen Vergleichstherapie vorsieht. Gerade diejenigen, bei denen besonders viele Schubereignisse zu erwarten wären, könnten deshalb seltener an solchen Studien teilnehmen.
Diese Auswahl findet bereits vor der Randomisierung statt. Die zufällige Zuteilung innerhalb einer Studie schafft vergleichbare Behandlungsgruppen, kann aber nicht beeinflussen, wer überhaupt für eine Teilnahme zur Verfügung steht. Eine Studie kann daher methodisch korrekt sein und dennoch eine andere Patientengruppe untersuchen, als bei ihrer Planung angenommen wurde. Das betrifft sowohl die erwartete Zahl an Schüben als auch die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Menschen mit höherer Krankheitsaktivität.
Um diesen möglichen Zusammenhang näher zu beleuchten, haben wir den Rekrutierungszeitraum und die Rekrutierungsländer der Studien mit dem Zeitpunkt der jeweiligen Ocrelizumab-Zulassung verknüpft. Daraus entstand ein Index, der einen Teil des veränderten therapeutischen Umfelds beschreiben soll. Höhere Indexwerte waren mit niedrigeren Schubraten in den Vergleichsarmen verbunden. Dieser Zusammenhang ließ sich allerdings nicht vom allgemeinen zeitlichen Wandel trennen. Unsere Daten belegen deshalb nicht, dass die Verfügbarkeit hochwirksamer Therapien die Ursache für die sinkenden Schubraten ist. Auch andere Entwicklungen, etwa Veränderungen der Diagnostik und der Zusammensetzung der Studienpopulationen, können dazu beitragen.
Für die Studienplanung ergibt sich dennoch eine wichtige Konsequenz: Die erwartete Schubrate ist keine feste Eigenschaft eines Vergleichsmedikaments. Sie hängt auch davon ab, welche Menschen an einer Studie teilnehmen und in welchem Behandlungsumfeld die Rekrutierung stattfindet. Historische Werte lassen sich daher nur eingeschränkt auf neue Studien übertragen. Treten weniger Schübe auf als erwartet, werden bei gleicher angenommener relativer Wirkung mehr Teilnehmer oder längere Beobachtungszeiten benötigt, um einen Unterschied zuverlässig nachzuweisen.
Das bedeutet nicht, dass ein verfehlter Endpunkt nachträglich als Wirksamkeitsbeleg umgedeutet werden darf. Eine nicht nachgewiesene Überlegenheit bleibt eine nicht nachgewiesene Überlegenheit. Für die Interpretation ist jedoch relevant, ob die Annahmen zur Ereignishäufigkeit realistisch waren und welche Population tatsächlich untersucht wurde.
Unsere Arbeit unterstreicht deshalb die Bedeutung vorsichtiger Annahmen bei der Studienplanung und einer transparenteren Berichterstattung. Genauere Angaben zur Krankheitsaktivität vor Studienbeginn, zu Rekrutierungsbedingungen und zu den Ergebnissen der Vergleichsgruppen könnten helfen, künftige Studien besser zu planen. Die Fortschritte in der MS-Versorgung verändern auch die Voraussetzungen klinischer Forschung. Damit neue Therapien aussagekräftig geprüft werden können, müssen die Studiendesigns mit dieser Entwicklung Schritt halten.
Die vollständige Untersuchung ist als Open-Access-Publikation im European Journal of Neurology erschienen.