Ein aktueller Review im New England Journal of Medicine fasst die wesentlichen Fortschritte der vergangenen Jahre bei der Multiplen Sklerose zusammen – und zeichnet dabei ein Bild der Erkrankung, das sich deutlich vom klassischen Verständnis unterscheidet. Der von Stephen L. Hauser verfasste Beitrag stellt insbesondere die zunehmende Bedeutung der Progression unabhängig von Schubaktivität, die zentrale Rolle von B-Zellen und Epstein-Barr-Virus sowie die Entwicklung hin zu einer frühen Hocheffizienztherapie heraus.
Entzündung und Neurodegeneration laufen parallel
Traditionell wurde die MS häufig als Erkrankung mit aufeinanderfolgenden Phasen verstanden: Auf eine zunächst entzündlich geprägte, schubförmige Phase folgt später bei einem Teil der Patienten eine sekundär progrediente Erkrankung mit zunehmender Neurodegeneration. Der Review stellt diesem Modell ein moderneres Konzept gegenüber.
Demnach beginnen neurodegenerative Prozesse nicht erst mit dem Übergang in eine sekundär progrediente MS. Vielmehr können Entzündung und Neurodegeneration bereits frühzeitig parallel auftreten. Unter wirksamer Behandlung werden Schübe und neue MRT-Läsionen zunehmend verhindert, wodurch eine zuvor teilweise verdeckte schleichende Progression sichtbar wird. Diese Progression unabhängig von Schubaktivität – häufig als PIRA oder “silent progression” bezeichnet – wird im Review als wesentliche Ursache der langfristigen Behinderungsakkumulation hervorgehoben.
Diese Sichtweise verändert auch die therapeutischen Ziele. Eine fehlende Schubaktivität oder stabile konventionelle MRT-Befunde bedeuten nicht zwangsläufig, dass sämtliche krankheitsrelevanten Prozesse kontrolliert sind.
B-Zellen im Zentrum der MS-Pathogenese
Ein weiterer Schwerpunkt des Reviews liegt auf der Bedeutung der B-Zellen. Der außerordentliche Erfolg B-Zell-depletierender Therapien hat unser Verständnis der Immunpathogenese der MS grundlegend verändert. Neben der Antikörperproduktion spielen B-Zellen unter anderem als antigenpräsentierende Zellen und über ihre Interaktion mit T-Zellen eine wichtige Rolle.
Gleichzeitig werden Mechanismen beschrieben, die bei chronischer und progressiver MS zunehmend relevant werden. Chronisch aktive beziehungsweise “smoldering” Läsionen sind durch aktivierte Mikroglia und fortschreitende axonale Schädigung gekennzeichnet. Hinzu kommen meningeale B-Zell-reiche lymphatische Aggregate sowie eine diffuse Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten. Diese Prozesse könnten erklären, weshalb peripher wirksame Immuntherapien die fokale Entzündungsaktivität sehr gut kontrollieren, die Progression jedoch nicht vollständig verhindern.
EBV rückt noch stärker in den Fokus
Auch Epstein-Barr-Virus nimmt im aktuellen Krankheitsmodell eine zentrale Position ein. Der Review beschreibt MS zumindest teilweise als seltene Folge einer EBV-Infektion. EBV persistiert insbesondere in Gedächtnis-B-Zellen und könnte dadurch eine Verbindung zwischen Virusinfektion, B-Zell-Biologie und Autoimmunität herstellen. Verschiedene gegen EBV gerichtete Immunantworten können zudem mit körpereigenen Strukturen des zentralen Nervensystems kreuzreagieren.
Besonders interessant ist die zunehmende Verschiebung des Blicks in die präklinische Phase der MS. Bestimmte Autoantikörper können bei einem Teil der später Erkrankten bereits Jahre vor Auftreten neurologischer Symptome nachgewiesen werden. Perspektivisch könnte daraus die Möglichkeit entstehen, Personen mit hohem Erkrankungsrisiko bereits vor dem ersten klinischen Ereignis zu identifizieren.
Frühe Hocheffizienztherapie verändert die Prognose
Die therapeutischen Fortschritte der vergangenen Jahrzehnte gehören zu den positivsten Botschaften des Reviews. Insbesondere Anti-CD20-Antikörper können neue fokale entzündliche Läsionen nahezu vollständig verhindern und bei vielen Patienten eine langfristige Freiheit von Schüben erreichen. Gleichzeitig stellt Hauser klar heraus, dass die Wirkung auf die schleichende Progression deutlich geringer ist.
Entsprechend deutlich fällt die Bewertung der Therapiestrategie aus: Langzeitdaten und Real-World-Erfahrungen sprechen nach Darstellung des Reviews dafür, hochwirksame Therapien möglichst früh im Krankheitsverlauf einzusetzen. Das frühere Prinzip, zunächst mit weniger wirksamen Präparaten zu beginnen und erst bei Krankheitsaktivität zu eskalieren, verliert dadurch zunehmend an Bedeutung.
Gleichzeitig hat sich die langfristige Prognose der MS deutlich verbessert. Während vor Einführung wirksamer Immuntherapien etwa die Hälfte der Patienten mit schubförmig-remittierender MS innerhalb von etwa 15 Jahren in einen sekundär progredienten Verlauf überging, beschreibt der Review in der modernen Therapieära einen erheblich längeren Zeitraum bis zur Entwicklung einer SPMS.
Die nächste Herausforderung: Progression stoppen
Trotz dieser Erfolge bleibt eine entscheidende therapeutische Lücke bestehen: die schleichende Progression und Neurodegeneration. Gerade bei nicht schubaktiver sekundär progredienter MS sind die therapeutischen Möglichkeiten weiterhin begrenzt. Bei primär progredienter MS reduziert Ocrelizumab das Progressionsrisiko, der Effekt bleibt jedoch vergleichsweise moderat.
Der Review diskutiert deshalb mehrere neue therapeutische Ansätze. Dazu gehören BTK-Inhibitoren, die sowohl B-Zellen als auch Mikroglia beeinflussen können, CD19- beziehungsweise BCMA-gerichtete Strategien einschließlich CAR-T-Zellen, Therapien gegen neuroinflammatorische Mechanismen sowie Verfahren zur Förderung der Remyelinisierung. Auch antivirale oder gezielt gegen EBV gerichtete Ansätze werden als mögliche zukünftige Strategien diskutiert.
Von der lebenslangen Therapie zur frühen Krankheitskontrolle?
Besonders weit geht Hauser im Ausblick. Wenn MS bereits in einer präklinischen Phase erkannt werden könnte und eine sehr frühe hochwirksame Therapie dauerhaft krankheitsrelevante Immunnischen unterbrechen würde, könnte sich das Therapiekonzept langfristig grundlegend verändern.
Anstelle einer lebenslangen kontinuierlichen Immuntherapie wären dann möglicherweise frühe Induktionsbehandlungen mit anschließender Erhaltung oder sogar therapiefreien Überwachungsphasen denkbar. Der Autor formuliert letztlich sogar die Perspektive einer potenziellen Heilung – ausdrücklich als Zukunftsvision, die weitere fundamentale Fortschritte in der MS-Forschung voraussetzt.
Fazit
Der NEJM-Review zeigt vor allem, wie stark sich das Verständnis der Multiplen Sklerose verschoben hat. Moderne Therapien können Schübe und fokale Entzündungsaktivität heute außerordentlich effektiv kontrollieren. Damit tritt jedoch eine andere Komponente der Erkrankung stärker in den Vordergrund: die bereits früh einsetzende, teilweise klinisch schwer erkennbare Progression.
Die zentrale Herausforderung der kommenden Jahre wird deshalb nicht allein darin bestehen, weitere Schübe zu verhindern. Entscheidend wird sein, Progression und Neurodegeneration früh zu erkennen, biologisch besser zu verstehen und gezielt zu behandeln.