In Zusammenarbeit mit O. Aktas
Die Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD) ist eine seltene autoimmune entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Episoden von Optikusneuritis, transverser Myelitis und seltener Inflammation im Gehirn oder Hirnstamm gekennzeichnet ist. Diese Schübe scheinen Resultat einer astroglialen Schädigung zu sein, die letztlich zu sekundärer Entmarkung und erheblichen Gewebeschäden führ. Die sich daraus ergebenden Schäden akkumulieren während akuter Schübe, die aufgrund unvollständiger Remission zu dauerhafter Behinderung führen können. Im Gegensatz zur Multiplen Sklerose (MS) gibt es jedoch selten eine progressive Behinderung unabhängig von Schüben
Pathogene Immunglobulin-G (IgG)-Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4-IgG) kommen bei bis zu 90% der NMOSD-Patienten vor und binden an die extrazelluläre Domäne von AQP4 in Astrozyten. Diese Bindung führt zu astrozytärer Schädigung durch sowohl komplementvermittelte als auch komplementunabhängige Mechanismen. Die beeinträchtigten Astrozyten beeinflussen wiederum die schützenden Eigenschaften für umgebende Oligodendrozyten und Neuronen, was möglicherweise zu sekundärer Entzündung, Entmarkung und axonalem Verlust führt. Experimentelle Daten legen nahe, dass AQP4-IgG auch die Produktion von Zytokinen auslösen und die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöhen kann.
Die Identifizierung von Biomarkern, die das Vorhandensein und die Progression von Krankheitsaktivität reflektieren, verspricht eine Verbesserung der Diagnose und des Monitorings neurologischer Erkrankungen wie der NMOSD. Lösliche gliale fibrilläre saure Proteine (GFAP), ein cytoskelettales Zwischenfilament in Astrozyten, werden nach astroglialer Verletzung in den Liquor cerebrospinalis (CSF) und ins Serum freigesetzt. Serum-GFAP (sGFAP) hat bereits in früheren Arbeiten eine starke Korrelation mit NMOSD-Anfällen gezeigt, einschließlich Vorhersage von Schüben. Neurofilamente, die ausschließlich in Neuronen vorkommen, sind integraler Bestandteil des Zytoskeletts. Schäden an Axonen führen zu erhöhten Konzentrationen der Neurofilament-Leichtkette (NfL) im CSF und im Serum. NfL wurde als hochsensitiver Biomarker für neuroaxonale Schäden in verschiedenen Krankheiten validiert. Zusätzlich liegen mit Ubiquitin C-terminale Hydrolase L1 (UCHL1) und Tau, die im CSF und Plasma gemessen werden können, weitere potentielle Biomarker vor, die bei verschiedenen neurologischen und neurodegenerativen Krankheiten in höheren Konzentrationen nachgewiesen werden können.
Während die bisherige Erfassung von GFAP, NfL, Tau und UCHL1 auf den CSF beschränkt war, ermöglicht die Entwicklung der hochsensitiven Einzelmolekül-Array (SIMOA)-Technologie zuverlässige Serum-Messungen. Die N-MOmentum-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Inebilizumab, einem anti-CD19-B-Zell-depletierenden Antikörper, bei NMOSD-Patienten.
Die Ergebnisse der Studie zeigten eine Erhöhung der Konzentration aller vier Biomarker während NMOSD-Schübe an. Während dieser Schübe zeigte sNfL die stärkste Korrelation mit der Behinderungsprogression, sowohl während als auch nach den Schüben und hatte einen Vorhersagewert für die Verschlechterung der Behinderung nach Schüben. Im Gegensatz dazu sagte sGFAP bevorstehende Schübe voraus. Bei den mit Inebilizumab behandelten Teilnehmern hatten weniger Personen erhöhte sNfL-Werte im Vergleich zu denen, die ein Placebo erhielten.
Die erhöhten Werte der Biomarker während NMOSD-Schüben spiegeln die mit dem klinischen Ereignis verbundenen Schäden wider. Darüber hinaus stiegen die Biomarker-Konzentrationen, insbesondere sGFAP, sNfL und sUCHL1, in den Tagen vor einem Schub an und stimmen mit der Hypothese überein, dass Schübe auf die Ansammlung von zugrunde liegenden Gewebeschäden zurückzuführen sind, die in klinischen Manifestationen gipfeln. Die Korrelation zwischen den sNfL-Werten und den EDSS-Scores während eines Schubs legt einen direkten Zusammenhang zwischen neuroaxonalem Verlust und Verschlechterung der Behinderung bei NMOSD-Schüben nahe. Die Bewertung von sNfL während eines Schubs könnte den Klinikern bei der Beurteilung der Schwere des Schubs und der Wahrscheinlichkeit einer residuellen Behinderung nach dem Ereignis helfen und möglicherweise therapeutische Implikationen mit sich bringen.
Zukünftige Studien könnten die klinischen Vorteile einer raschen Einleitung von Plasmapherese bei Patienten mit hohen sNfL-Werten zu Beginn eines Anfalls untersuchen, anstatt auf das Ergebnis einer Standardbehandlung mit Kortikosteroiden zu warten. Der klinische Nutzen von sNfL bei der Therapie von NMOSD-Schüben bedarf jedoch weiterer Untersuchungen.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass unter den untersuchten Biomarkern für Schäden am ZNS sNfL, gemessen während der Schübe, als überlegener Prädiktor für eine Verschlechterung der Behinderung während und nach NMOSD-Anfällen hervortritt. Nichtsdestotrotz bleibt sGFAP ein wichtiger Biomarker zur Vorhersage zukünftiger Schübe, was mit dem aktuellen Verständnis von NMOSD als hauptsächlichem Astrozytopathie in Einklang steht. Beachtenswert ist, dass Inebilizumab anscheinend die Erhöhung der Biomarker während der Schübe und im Laufe der Zeit bei NMOSD-Patienten reduziert. Diese Erkenntnisse bieten das Potenzial, die Beurteilung des klinischen Zustands, der Prognose und der Behandlungsentscheidungen bei NMOSD-Patienten durch die routinemäßige Messung leicht zugänglicher Serum-Biomarker zu beeinflussen.
Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is a rare autoimmune inflammatory condition affecting the central nervous system (CNS), characterized by episodes of optic neuritis, transverse myelitis, and, less frequently, inflammation in the brain or brainstem. These attacks are believed to stem from astroglial injury leading to secondary demyelination and substantial tissue damage. The ensuing damage accumulates during acute attacks, which can result in permanent disability due to incomplete recovery. Unlike multiple sclerosis (MS), there is a scarcity of progressive disability independent of attacks.
Pathogenic immunoglobulin G (IgG) autoantibodies to aquaporin-4 (AQP4-IgG) are found in up to 90% of NMOSD patients, binding to the extracellular domain of AQP4 in astrocytes. This binding induces astrocytic damage through both complement-mediated and complement-independent mechanisms. The compromised astrocytes, in turn, impact trophic support for surrounding oligodendrocytes and neurons, potentially leading to secondary inflammation, demyelination, and axonal loss. Experimental data suggest that AQP4-IgG can also trigger cytokine production and increase blood-brain barrier permeability.
Identifying biomarkers capable of indicating disease presence and progression holds the promise of enhancing the diagnosis and management of neurological conditions like NMOSD. Soluble glial fibrillary acidic protein (GFAP), a cytoskeletal intermediate filament in astrocytes, is released into cerebrospinal fluid (CSF) and serum following astroglial injury. Serum GFAP (sGFAP) has previously exhibited a strong correlation with NMOSD attacks, including prediction of attacks. Neurofilaments, exclusive to neurons, are integral to the cytoskeletal scaffold. Damage to axons leads to elevated concentrations of neurofilament light chain (NfL) in CSF and serum. NfL has been validated as a highly sensitive biomarker for neuroaxonal damage across various conditions. Additionally, ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCHL1) and tau are neuron-specific proteins that can be measured in CSF and plasma, demonstrating elevated levels in several neurological and neurodegenerative diseases.
While previous detection of GFAP, NfL, tau, and UCHL1 was confined to CSF, the development of highly sensitive single-molecule array (SIMOA) technology now enables reliable serum measurement. The N-MOmentum trial investigated the effectiveness and safety of inebilizumab, an anti-CD19 B-cell-depleting antibody, in NMOSD patients.
Results of the study indicated an increase in the concentration of all four biomarkers during NMOSD attacks. During these attacks, sNfL exhibited the strongest correlation with disability worsening, both during and after attacks, and had predictive value for post-attack disability worsening. In contrast, sGFAP predicted impending attacks. In participants treated with inebilizumab, fewer individuals had elevated sNfL levels compared to those who received a placebo.
The elevated levels of CNS tissue injury biomarkers during NMOSD attacks reflect damage associated with the clinical event. Moreover, the biomarker concentrations, particularly sGFAP, sNfL, and sUCHL1, increased in the days leading up to an attack, aligning with the hypothesis that attacks result from the accumulation of underlying tissue damage culminating in clinical manifestations. The correlation between sNfL levels and EDSS scores during an attack suggests a direct link between neuroaxonal loss and disability exacerbation in NMOSD attacks. Evaluating sNfL during an attack could aid clinicians in assessing attack severity and the likelihood of post-attack residual disability, potentially guiding therapeutic interventions.
Future studies could explore the clinical benefits of promptly initiating plasmapheresis in patients with high sNfL levels at the onset of an attack, instead of waiting for the outcome of standard corticosteroid treatment. The clinical utility of sNfL in managing NMOSD attacks warrants further investigation.
In conclusion, among the studied CNS damage biomarkers, sNfL measured during attacks emerges as the superior predictor for disability worsening during and after NMOSD attacks. Nevertheless, sGFAP remains an important biomarker for predicting future attacks, aligning with the current understanding of NMOSD as primarily an astrocytopathy. Notably, inebilizumab appears to reduce biomarker elevation during attacks and over time in NMOSD patients. These findings hold potential for informing clinical status assessment, prognosis, and treatment decisions in NMOSD patients through the routine measurement of easily accessible serum biomarkers.