Die Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend verändert. Für die seltene, aber unbehandelt kontinuierlich fortschreitende Erkrankung stehen inzwischen mehrere krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung. Ein in Neurological Research and Practice veröffentlichter Expertenkonsensus der Deutschen Gesellschaft für Amyloid-Krankheiten (DGAK) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) ordnet die aktuelle Evidenz nun für die Versorgung in Deutschland ein und gibt konkrete Empfehlungen zur Auswahl, Kontrolle und Anpassung der Therapie.
Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose, kurz ATTRv-Amyloidose, wird durch pathogene Varianten im TTR-Gen verursacht. Diese führen zu einer Destabilisierung des normalerweise als Tetramer vorliegenden Proteins Transthyretin und begünstigen dessen Fehlfaltung und Ablagerung als Amyloid. Klinisch handelt es sich um eine Multisystemerkrankung. Neurologisch steht häufig eine längenabhängige sensomotorische Polyneuropathie im Vordergrund, die zusätzlich von einer autonomen Neuropathie begleitet sein kann. Gleichzeitig ist bei vielen Betroffenen das Herz beteiligt. Weitere Manifestationen können unter anderem die Augen, Sehnen und andere muskuloskelettale Strukturen betreffen.
Für den Krankheitsverlauf entscheidend ist, dass bereits verlorene neurologische Funktionen durch die derzeit verfügbaren Therapien in der Regel nicht wiederhergestellt werden können. Die wesentliche therapeutische Zielsetzung besteht deshalb darin, die weitere Krankheitsprogression möglichst früh zu verlangsamen oder zu stabilisieren. Entsprechend betont der neue Konsensus die Bedeutung einer frühen Diagnose und eines zeitnahen Therapiebeginns, sobald bei einem Träger einer krankheitsverursachenden TTR-Variante klinische Zeichen einer ATTRv-Polyneuropathie vorliegen.
In Europa stehen inzwischen mehrere krankheitsmodifizierende Substanzen zur Verfügung. Grundsätzlich lassen sich zwei Therapieprinzipien unterscheiden. TTR-Stabilisatoren wie Tafamidis oder Diflunisal stabilisieren das zirkulierende Transthyretin-Tetramer und sollen damit dessen Zerfall und nachfolgende Amyloidbildung reduzieren. Demgegenüber greifen sogenannte Gene-Silencer früher in die Krankheitskaskade ein. Mittels RNA-Interferenz oder Antisense-Oligonukleotiden reduzieren sie die hepatische Produktion von Transthyretin und senken dadurch die Konzentration des Proteins im Blut deutlich ab. Zu dieser Gruppe gehören Patisiran, Inotersen, Vutrisiran und Eplontersen.
Eine zentrale Neuerung des aktuellen deutschen Konsensus ist die klare Positionierung der beiden Gene-Silencer der zweiten Generation. Für die meisten Patientinnen und Patienten mit symptomatischer ATTRv-Polyneuropathie empfehlen die Expertinnen und Experten Vutrisiran oder Eplontersen als bevorzugte Erstlinientherapie. Für beide Substanzen liegen überzeugende Daten zur Verlangsamung der neurologischen Krankheitsprogression vor. Gleichzeitig zeichnen sie sich durch eine vergleichsweise geringe Therapie- und Monitoringbelastung aus.
Eine Überlegenheit einer der beiden Substanzen lässt sich derzeit nicht ableiten. Direkte Vergleichsstudien zwischen Vutrisiran und Eplontersen fehlen. Unterschiede können jedoch für die individuelle Therapieentscheidung relevant sein. Vutrisiran wurde inzwischen auch bei Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie untersucht und ist für diese Manifestation ebenfalls zugelassen. Dies kann insbesondere bei einem gemischten neurologisch-kardialen Phänotyp von Bedeutung sein. Für Eplontersen liegen wiederum detaillierte Daten zu autonomen Symptomen vor. Hinzu kommen praktische Unterschiede in der Anwendung: Vutrisiran wird subkutan in größeren Zeitabständen verabreicht, während Eplontersen einmal monatlich injiziert wird und nach entsprechender Schulung mittels Autoinjektor auch selbst zu Hause angewendet werden kann.
Die älteren Gene-Silencer behalten grundsätzlich einen Stellenwert, werden jedoch aufgrund der höheren Behandlungs- oder Monitoringbelastung eher als nachrangige Optionen eingeordnet. Patisiran muss intravenös alle drei Wochen verabreicht werden und erfordert eine Prämedikation, unter anderem mit Kortikosteroiden. Inotersen wird zwar subkutan appliziert, ist aber aufgrund möglicher Thrombozytopenien und renaler Nebenwirkungen mit einem vergleichsweise intensiven Labormonitoring verbunden. Patientinnen und Patienten, die unter Patisiran langfristig klinisch stabil sind und die Therapie ausdrücklich fortführen möchten, müssen nach Ansicht des Konsensus jedoch nicht allein aufgrund der Verfügbarkeit neuerer Medikamente umgestellt werden.
Auch TTR-Stabilisatoren haben weiterhin einen Platz im Behandlungsspektrum. Dies gilt insbesondere für sehr frühe Krankheitsstadien und für Patientinnen und Patienten, die ausdrücklich eine orale Therapie bevorzugen. Für Tafamidis liegen vor allem bei Patientinnen und Patienten mit früher ATTRv-Polyneuropathie aufgrund der p.Val50Met-Variante langjährige Erfahrungen vor. Der Konsensus betrachtet Tafamidis in dieser Situation jedoch zunehmend als eine Art Übergangstherapie: Bereits bei geringfügigen Hinweisen auf eine Krankheitsprogression sollte nicht abgewartet, sondern zeitnah auf einen wirksameren Gene-Silencer gewechselt werden. Diflunisal wirkt ebenfalls über eine TTR-Stabilisierung, weist als nichtsteroidales Antirheumatikum jedoch ein ungünstigeres gastrointestinales, renales und kardiovaskuläres Nebenwirkungsprofil auf.
Von besonderer praktischer Bedeutung sind die Empfehlungen zum Therapiemonitoring. Progression wird im Konsensus bewusst nicht an einen einzelnen Score gebunden. Vielmehr soll eine Kombination klinischer und apparativer Untersuchungen eingesetzt werden, die möglichst standardisiert und durch erfahrene Untersucher erfolgt. Entscheidend ist das Erkennen neuer oder zunehmender krankheitsspezifischer Symptome und Funktionsverluste. Bei einer Progression unter einem TTR-Stabilisator wird ein unmittelbarer Wechsel auf einen Gene-Silencer der zweiten Generation empfohlen.
Komplexer ist die Situation bei einer Progression unter Vutrisiran oder Eplontersen. Hier sollte zunächst überprüft werden, ob die gewünschte Suppression der TTR-Produktion tatsächlich erreicht wird. Dafür kann die Bestimmung des Serum-TTR beziehungsweise Präalbumins hilfreich sein. Ob ein Wechsel von Vutrisiran auf Eplontersen oder umgekehrt den weiteren Verlauf verbessert, ist bislang nicht untersucht. Auch für Kombinationstherapien aus einem Silencer und einem Stabilisator fehlen belastbare prospektive Daten. Einzelne Analysen und mechanistische Überlegungen liefern zwar Hinweise auf einen möglichen zusätzlichen Effekt, die Expertengruppe empfiehlt solche Strategien derzeit jedoch nur in ausgewählten, schwer progredienten Fällen und nach interdisziplinärer Diskussion.
Auch ein Fortschreiten bis in ein fortgeschrittenes, nicht mehr gehfähiges Krankheitsstadium bedeutet nach Ansicht der Autoren nicht automatisch, dass die krankheitsmodifizierende Therapie beendet werden sollte. Gerade für Gene-Silencer gibt es einzelne Beobachtungen, dass auch in fortgeschrittenen Stadien noch eine Stabilisierung möglich sein kann. Eine Therapie allein aufgrund einer weiteren Progression abzusetzen, wird daher kritisch gesehen. Vielmehr sollte individuell geprüft werden, ob weiterhin ein relevanter Nutzen durch die Verlangsamung zusätzlicher neurologischer oder systemischer Manifestationen zu erwarten ist.
Die ATTRv-Amyloidose sollte dabei nicht ausschließlich als neurologische Erkrankung verstanden werden. Kardiologische Verlaufsuntersuchungen sind ein wesentlicher Bestandteil der Betreuung, da die kardiale Beteiligung erheblich zur Morbidität und Mortalität beiträgt. Bei ATTR-Kardiomyopathie stehen inzwischen Tafamidis, Acoramidis und Vutrisiran als zugelassene krankheitsmodifizierende Therapien zur Verfügung. Besonders bei gemischten Phänotypen kann Vutrisiran deshalb eine attraktive Option darstellen, da sowohl neurologische als auch kardiale Manifestationen adressiert werden.
Darüber hinaus können typische muskuloskelettale Manifestationen der systemischen Amyloidablagerung der eigentlichen neurologischen oder kardialen Erkrankung um Jahre vorausgehen. Bilaterales Karpaltunnelsyndrom, lumbale Spinalkanalstenose oder spontane Rupturen größerer Sehnen gelten daher als wichtige diagnostische Warnsignale. Wird in einer Gewebeprobe TTR-Amyloid nachgewiesen, sollten eine neurologische und kardiologische Untersuchung sowie eine genetische Testung auf amyloidogene TTR-Varianten folgen. Gleichzeitig muss insbesondere eine AL-Amyloidose durch Bestimmung freier Leichtketten und Immunfixation ausgeschlossen werden.
Ein bislang therapeutisch ungelöstes Problem stellt die Beteiligung des zentralen Nervensystems dar. Transthyretin wird nicht nur in der Leber, sondern unter anderem auch im Plexus choroideus produziert. Die heute verfügbaren Gene-Silencer reduzieren zwar die hepatische TTR-Produktion sehr effektiv, erreichen das zentrale Nervensystem jedoch aufgrund der Blut-Hirn-Schranke praktisch nicht. Auch Tafamidis findet sich nur in sehr geringen Konzentrationen im Liquor. Damit können unter erfolgreicher systemischer Therapie langfristig weiterhin leptomeningeale oder zerebrovaskuläre Amyloidmanifestationen auftreten.
Gerade weil moderne Therapien das Überleben deutlich verlängern, könnte diese Form der Erkrankung künftig häufiger klinisch sichtbar werden. Beschrieben sind unter anderem kognitive Veränderungen, epileptische Anfälle, Mikroblutungen, intrakranielle Blutungen und schlaganfallähnliche Episoden. Für die Behandlung existiert derzeit keine zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie. Tolcapon wird aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und TTR zu stabilisieren, als möglicher Off-Label-Ansatz diskutiert, allerdings bei relevantem hepatotoxischem Risiko und bislang sehr begrenzter Evidenz.
Praktische Aspekte spielen bei der Therapieauswahl ebenfalls eine wichtige Rolle. Neben Wirksamkeit und Sicherheit müssen Applikationsweg, Therapieintervalle, notwendige Kontrollen, Begleiterkrankungen und individuelle Präferenzen berücksichtigt werden. Alle Gene-Silencer senken zudem den zirkulierenden TTR-Spiegel und damit den Transport von Retinol. Deshalb ist unter diesen Therapien eine Vitamin-A-Supplementation erforderlich. Diese ist in Deutschland in der Regel nicht zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig und sollte bereits bei der Therapieaufklärung angesprochen werden.
Eine besondere Patientengruppe sind Menschen, die vor Einführung moderner medikamentöser Therapien eine Lebertransplantation erhalten haben. Trotz Austausch der Leber kann es im weiteren Verlauf zu einer erneuten oder fortschreitenden Amyloidablagerung kommen, unter anderem durch Ablagerung von Wildtyp-TTR auf bereits vorhandenen Amyloidfibrillen. Für Patisiran liegen inzwischen kontrollierte Daten vor, die auch nach Lebertransplantation eine effektive TTR-Suppression und klinische Stabilisierung ohne relevante Interaktionen mit der Immunsuppression zeigen. Bei progredienter Erkrankung nach Transplantation erscheint eine zusätzliche krankheitsmodifizierende Therapie daher grundsätzlich gerechtfertigt.
Während die aktuellen Empfehlungen bereits einen deutlichen Wandel der Versorgung widerspiegeln, entwickelt sich das therapeutische Feld weiter. Besonders weitreichend sind Ansätze des In-vivo-Gene-Editings. Durch CRISPR-Cas9-basierte Verfahren soll das TTR-Gen direkt in Hepatozyten dauerhaft inaktiviert werden. Frühe klinische Studien haben bereits eine ausgeprägte und anhaltende Reduktion der TTR-Konzentration gezeigt und eröffnen damit perspektivisch die Möglichkeit einer einmaligen Behandlung.
Parallel werden monoklonale Antikörper entwickelt, die nicht nur die Entstehung neuer Amyloidablagerungen verhindern, sondern bereits vorhandene TTR-Amyloidfibrillen aus dem Gewebe entfernen sollen. Erste Studien mit fibrilgerichteten Antikörpern haben insbesondere bei kardialer Amyloidose einen entsprechenden Proof of Concept geliefert. Zudem werden mit Substanzen wie Nucresiran Gene-Silencer der nächsten Generation untersucht.
Ein weiterer Paradigmenwechsel könnte sich bei bislang asymptomatischen Trägerinnen und Trägern pathogener TTR-Varianten ergeben. Derzeit existiert für sie keine zugelassene präventive Therapie. In der ACT-EARLY-Studie wird jedoch untersucht, ob eine Behandlung mit Acoramidis bereits vor dem Auftreten klinischer Symptome den Krankheitsbeginn verhindern oder verzögern kann. Dies wäre von erheblicher Bedeutung, da Amyloidablagerungen bereits Jahre vor dem ersten klinisch erkennbaren Funktionsverlust beginnen können.
Der neue DGAK/DGN-Konsensus macht damit deutlich, wie stark sich die Behandlung der ATTRv-Polyneuropathie innerhalb weniger Jahre verändert hat. Aus einer Erkrankung mit nur sehr begrenzten therapeutischen Möglichkeiten ist eine zunehmend individualisierbare Erkrankung mit mehreren wirksamen krankheitsmodifizierenden Strategien geworden. Für die aktuelle Versorgung in Deutschland lautet die zentrale Botschaft dennoch vergleichsweise klar: Bei symptomatischer ATTRv-Polyneuropathie sollte frühzeitig behandelt werden, und für die meisten Patientinnen und Patienten stellen Vutrisiran oder Eplontersen heute die bevorzugte Erstlinientherapie dar. Mindestens ebenso entscheidend ist anschließend ein konsequentes Monitoring, denn bereits geringe Hinweise auf eine weitere Progression sollten Anlass geben, die Therapiestrategie erneut zu überprüfen.