In Zusammenarbeit mit M. Pawlitzki
Die medizinische Versorgung von Patienten und Patientinnen mit demenziellen Syndromen stellt uns vor dem Hintergrund der weiter alternden Bevölkerung vor zunehmende Herausforderungen. Weltweit rechnet man bis zum Jahr 2050 mit einem Anstieg von aktuell knapp 57 Millionen Demenzerkrankten auf über 150 Millionen Betroffene (1), wobei wahrscheinlich mehr als die Hälfte der Patienten eine Demenz vom Alzheimertyp (DAT) entwickeln wird (2). Bereits jetzt sorgt die medizinische und psychosoziale Betreuung von ca. 1.7 Millionen Patienten mit einem demenziellen Syndrom in Deutschland (3) für jährliche Gesamtkosten in Milliardenhöhe (4).
Daher ist es nicht verwunderlich, dass sich die medizinische Forschung auf potentiell präventive und kurative Ansätze fokussiert. In den vergangenen Jahren hat vor allem die Entwicklung von spezifischen Antikörpern gegen als pathogen identifizierte Zielstrukturen für neue Hoffnung gesorgt. So haben Antikörper gegen Amyloidplaques in ersten Studien das Voranschreiten der DAT bei einem Teil der Betroffenen verzögern können, wobei die Ergebnisse kontrovers diskutiert werden (5–7).
Zuletzt wurden die ersten Resultate des Clarity AD Trials mit dem Antikörper Lecanemab veröffentlicht. (6). Dabei konnte in der doppelt verblindeten 18-monatigen randomisiert-kontrollierten Studie eine Verlangsamung der kognitiven Verschlechterung um 27 % erreicht werden. Die Ergebnisse führten zur kürzlich erfolgten Zulassung von Lecanemab in den Vereinigten Staaten im Rahmen des ‚Accelerated Approval Pathways‘ der FDA (8).
Anhand des Wirkmechanismus der Antikörpertherapien gegen Amyloid oder Tau liegt es nahe, dass vor allem Betroffene mit noch leichter kognitiver Störung (MCI), aber typischer Alzheimerpathologie im Liquor oder der PET Untersuchung am ehesten von einer frühzeitigen Therapie profitieren könnten (9). So wurde auch bei einer Vielzahl von nicht-medikamentösen Studien gezeigt, dass Patienten im Stadium des MCI am ehesten ein therapeutisches Ansprechen zeigen (10). Darüber hinaus hat die zunehmende Integration von Biomarkern wie der PET Untersuchung, der Liquoranalytik sowie umfangreicher neuropsychologischer Testbatterien dazu geführt, dass subklinisch bis klinisch leicht betroffene Patienten deutlich früher identifiziert werden können (11,12). Des Weiteren könnten auch digitale, z. B. Smartphone-basierte Diagnostikprogramme in Zukunft eine Rolle bei der Risikostratifizierung für DAT Patienten spielen.
Umso mehr stellt sich die Frage, wie die zunehmenden diagnostischen und weiteren therapeutischen Innovationen frühzeitig und effizient den Betroffenen bereits durch Studien zur Verfügung gestellt werden können.
Durch die bundesweite Gründung von Wissenschaftsstandorten wie den Deutschen Zentren für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) wurde bereits ein wichtiger Meilenstein gesetzt, um translationale Ansätze in Zusammenarbeit mit Universitätskliniken auf dem Gebiet der Alzheimerforschung weiter zu fördern. Zusätzlich sorgen etablierte Gedächtnissprechstunden für eine notwendige medizinische Betreuung einer Vielzahl von Betroffenen und eröffnen Betroffenen auch die Möglichkeit an Studien teilzunehmen. Dennoch bleibt aktuell ungeklärt, wie bei einer wachsenden Anzahl von Patienten einerseits frühzeitige und multimodale flächendeckende Diagnostik gewährleistet werden soll und andererseits mögliche neue therapeutische Ansätze den Betroffenen dann zeitnah und effizient zur Verfügung gestellt werden können. Beides sollte dabei mit Rücksicht auf eine optimale Nutzung vorhandener klinischer und wissenschaftlicher Ressourcen geschehen. Mit Blick auf die klinisch-wissenschaftlichen Strukturen ergibt sich dabei eine kritische Situation: Da Betroffene von dementiellen Erkrankungen aufgrund der typischen Altersstruktur sowie krankheitsbedingten Einschränkungen häufig auf Unterstützung aus Ihrem Umfeld angewiesen sind, ist eine heimatnahe Anbindung an spezialisierte Schwerpunktzentren vor allem für die Inanspruchnahme therapeutischer Ansätze unabdingbar (13).
Ziel dieser aktuellen Arbeit war es die bisherigen Schwerpunktzentren sowie- Studienangebote mittels einer geografischen Analyse entsprechender Netzwerke und Zentren zu identifizieren, um mögliche Bedarfe für klinisch-wissenschafltiche Strukturen zu erkennen. Neben einer geografischen Erreichbarkeitsanalyse der bisherigen Gedächtnisambulanzen und Memory Clinics sowie deren Abdeckung wurde dabei vor allem ausgearbeitet, welche medizinischen Fachrichtungen in die demenzspezifischen Versorgungsnetzwerke primär eingebunden sind und an welchen deutschen Standorten große pharmakologische Studien stattfinden. Ein Teil dieser Ergebnisse wurde im Ärzteblatt bereits veröffentlicht.
Dazu wurde die geografische Erreichbarkeit von spezialisierten wissenschaftlich ausgerichteten Strukturen im Demenzbereich (DZNE-Netzwerk, Gedächtnisambulanzen, Memory Clinics) berechnet sowie die Verteilung von Studienzentren mit zuletzt und aktuell angebotenen immuntherapeutischen Studien im Alzheimerbereich abgebildet.
Daten für Standorte von Gedächtnisambulanzen und Memory Clinics wurden am 31.10.2022 von den jeweiligen Websites (https://www.alzheimer-forschung.de/alzheimer/diagnose/gedaechtnisambulanz/; https://www.dzne.de/ueber-uns/standorte/) abgerufen (14,15). In Deutschland durchgeführte immunologische klinische Studien im Indikationsbereich Alzheimer und die dazugehörigen Studienzentren wurden durch auf Deutschland beschränkte Suchen auf ClinicalTrials.gov (16) und dem Deutsches Register Klinischer Studien (DRKS) (17) identifiziert (Daten abgerufen am 28.11.2022). Dabei wurden alle therapeutischen/interventionellen Studien in die Analysen eingeschlossen, die einen primär immunologischen Wirkmechanismus untersuchen oder untersucht haben (Antikörpertherapie, Biologicals, Impfungen) und an mindestens einem Standort in Deutschland durchgeführt wurden. Zu Darstellungszwecken wurden die Studienstandorte auf Ebene der Stadt aggregiert.
Alle Analysen wurden mittels Python 3.8.13 (Python Software Foundation, Delaware, USA) mit pandas (Version 1.3.4) (18) durchgeführt. Geografische Analysen bauen auf das OpenStreetMap (OSM) Projekt (19) auf, welches Grundlage aller gezeigten Karten ist. Berechnungen geografischer Flächen und geometrischer Objekte wurde mittels der Python Pakete Rasterio (Version 1.1.1) (20) und Shapely (Version 1.7.1) (21) durchgeführt. Die supervidierte Zuordnung von Adressen zu Koordinaten erfolgte mittels geopy (Version 2.2.0) (22) und Nominatim OSM Backend.
Zum Zwecke geografischer Erreichbarkeitsanalysen wurden mittels einer lokalen Installation von openrouteservice (23,24) sogenannte Isochrone berechnet. Dies sind Flächen bzw. Gebiete die von einem bestimmten Punkt aus mithilfe eines vordefinierten Verkehrsmittels in einer definierten Zeit erreichbar sind. Für zusammengefasste Personenkraftwagen (Pkw)-spezifische Isochrone der verschiedenen Netzwerkstrukturen wurde mithilfe des öffentlich verfügbaren Datensatzes Global Human Settlement Population Grid 2019 (GHS-POP) (25) eine geschätzte abgedeckte Bevölkerung für das Jahr 2015 berechnet (aktuellstes verfügbares Jahr). Die Ergebnisse wurden mittels plotly (version 5.4.0) (26) dargestellt. Die resultierenden interaktiven Graphen wurden in ein GitHub Repository hochgeladen und sind hier interaktiv dargestellt.
Spezialisierte Versorgungsstrukturen in Deutschland
166 Memory Clinics und Gedächtnisambulanzen waren zum Zeitpunkt der Analyse in Deutschland offiziell gelistet. Anhand der Isochronen-Karten wird ersichtlich, dass eine Fahrtzeit zu einer spezialisierten Einrichtung unter 30 min in einigen Regionen nicht realisiert werden und lediglich für 63 % der Bevölkerung in der aktuellen Versorgungslandschaft angenommen werden kann. Innerhalb einer Stunde können fast flächendeckend in Deutschland entsprechende Zentren erreicht werden und mehr als 90 Prozent der Bevölkerung somit abgedeckt werden. Ausnahmen stellen einzelne Regionen dar, welche sich vor allem im Nordosten Deutschlands finden. Hier müssen Betroffene teils 120 min Fahrtzeit in Kauf nehmen.
Der Fachbereich Psychiatrie deckt dabei einen Großteil der entsprechenden Einrichtungen fachärztlich ab, wohingegen rein neurologische und internistisch/geriatrisch geführte Einrichtungen eindeutig die Minderheit darstellen. Im Osten und Norden Deutschlands sind spezialisierte geriatrische geführte Zentren gar nicht zu finden.
Angebot und Erreichbarkeit von immuntherapeutischen Studien zur DAT Behandlung
32 Studien mit Immuntherapien wurden in den vergangenen Jahren in Deutschland angeboten. Dabei wurden in 29 Studien Antikörper gegen pathogene Zielstrukturen eingesetzt (passive Immunisierung) und in drei mit aktiver Immunisierung als potentiellen Therapieansatz gearbeitet. An der zuletzt abgeschlossenen Phase III Studie mit Lecanemab (NCT03887455) haben in Deutschland 6 Zentren teilgenommen, an den Aducanumab Studien ENGAGE und EMERGE jeweils 11 und 19. Von den 32 analysierten Studien rekrutieren aktuell noch vier (Stand 2022).
Neben den Ballungszentren Berlin und München werden im Rhein-Main-Gebiet, Ruhrgebiet, Großraum Stuttgart-Ulm und Sachsen eine Vielzahl von Studien durchgeführt, ebenso in den Städten Siegen, Hannover und Hamburg. In den Bundesländern Sachsen-Anhalt, Schleswig-Holstein, Mecklenburg-Vorpommern, Rheinland-Pfalz und Thüringen sowie großen Teilen von Niedersachsen werden dagegen nur wenige Studien angeboten.
Diskussion
Die potentiellen therapeutischen Angebote für DAT Betroffene verlangen ein hohes Maß an spezialisierten Zentren mit Zugang zu diesen innovativen wissenschaftlichen Ansätzen.
Durch die vorliegenden Analysen konnte gezeigt werden, dass ein Großteil der Bevölkerung einen Zugang zu entsprechenden Einrichtungen in adäquater Fahrzeit hat. Dennoch muss vor dem Hintergrund der Krankheits-assoziierten kognitiven Einschränkungen ergänzt werden, dass teils bereits eine relevante Fahrtdistanz insbesondere in Nordostdeutschland überwunden werden muss, um Zugang zu spezialisierten Zentren mit entsprechendem Studienangebot zu erhalten. Dies erscheint vor dem Hintergrund kognitiver Defizite der Patienten eine weitere Limitierung darzustellen, um entsprechende Angebote wahrzunehmen. DAT Betroffene sowie auch Angehörige sind bereits aufgrund der Erkrankung psychosozial belastet und müssen eine Vielzahl von entsprechenden ärztlichen und behördlichen Terminen wahrnehmen. Dies führt vor allem bei zunehmender Krankheitsprogression zu nicht tolerierbaren Aufwendungen für Betroffene und Caregiver. Die Teilnahme an Therapiestudien geht mit deutlich höherfrequenten Visiten einher, die bei längerer Fahrtzeit und damit verbundener Belastung der Patienten potentielle Studieneinschlüsse limitieren bzw. Betroffenen mit höherer kognitiver Reserve und besseren sozioökonomischen Status vorbehalten sind. Dies wiederum kann ein wesentlicher Bias bedeutet, sofern Betroffene aus strukturschwachen Regionen in den entsprechenden Studien unterrepräsentiert sind.
Auch wenn eine flächendeckende Abdeckung in den meisten Regionen formal gegeben ist, so verdeutlicht die Anzahl von 166 Gedächtnissprechstunden und Memory Clinics in Deutschland das noch ungenügende Angebot spezialisierter Zentren, die potentielle Angebote an in Entwicklung befindlichen Therapiestrategien zur Verfügung haben. Vergleicht man diese bspw. mit der Versorgung von Patienten mit Multipler Sklerose, so stehen hier über 200 zertifizierte Einrichtungen auf knapp über 250.000 Patienten zur Verfügung, welche auch eine bessere Abdeckung Deutschlands auch in Hinblick auf Studienangebote bieten
Bei der Rekrutierung von Probanden ergibt sich für die Studienzentren ein systematisches Problem: Die Behandlung von Patienten mit DAT erfolgt überwiegend in Haus- und fachärztlichen Praxen. Die Indikation der aktuell zugelassenen Medikamente sieht einen Einsatz von Acetylcholinesterasehemmern bei leichten bis mittelschweren Verläufen und von Memantine für mittelschwere bis schwere Demenzen vor. Bisher sind keine Immuntherapeutika für Früh- und Vorformen der DAT zugelassen. Für eine aufwändige neuropsychologische Diagnostik zur Detektion von latenten oder leichten kognitiven Defiziten und eine regelmäßige Liquordiagnostik ergibt sich auf diesem Hintergrund keine zwingende Indikation. Potentielle Studienkandidaten werden daher gar nicht oder erst verzögert vorgestellt.
Sollte es zu einer Zulassung einer Immuntherapie in Deutschland kommen, kommt zusätzlich zu den Defiziten der wissenschaftlichen Versorgungsdichte auch eine weitere Herausforderung in Bezug auf die DAT Patientenversorgung. Ab dem Zeitpunkt der Zulassung ergibt sich ad hoc die Notwendigkeit der Diagnose einer Alzheimerpathologie in frühen oder präklinischen Stadien. Zeitaufwändige neuropsychologische Diagnostik und obligate Liquorentnahmen gehen mit einem deutlich höheren zeitlichen und personellen Ressourceneinsatz einher. Auch die Struktur- und Prozessanforderungen zur Sicherstellung der Therapie selbst sind mit dem Status quo in keiner Weise zu vergleichen. Bereits jetzt bestehen in neurologischen und psychiatrischen fachärztlichen Praxen lange Wartezeiten. Die bisherige Versorgungslandschaft ist dem Versorgungsdruck in keiner Weise gewachsen.
Aufgrund dieser Situation besteht die Gefahr, dass sich das Problem der Selektion von Studienpatienten und deren Zuweisung zu wissenschaftlichen Institutionen weiter verschärft. Dann greifen teilweise bereits Ausschlusskriterien wie z.B. zu weit fortgeschrittene kognitive Defizite oder eine Alterslimitierung (27). Auf Seiten der Sponsoren oder Prüfzentren besteht darüber hinaus ein hoher Aufwand entsprechende Studienkandidaten zu gewinnen, sodass der Zeitpunkt des Studieneinschlusses im Alltag oft unnötig hinausgezögert wird. Neuere digitale Anwendungen zur Detektion früher kognitiver Störungen mit entsprechender Sensitivität und Validität könnten hier bereits eine frühzeitige und leicht zu implementierende Lösung bieten um entsprechende Studienkandidaten frühzeitig zu identifizieren und o. g. spezialisierten Zentren zeitnah zuzuführen (28,29). Auch in klinischen Alzheimer Studien zeigt sich dabei ein zunehmender Einsatz von digitalen Gesundheitstechnologien, bspw. um kognitive Entwicklung engmaschiger zu monitorieren.
Hinsichtlich der Gedächtnisambulanzen, bzw. Memory Clinics, fällt auf, dass diese vorwiegende Domäne der Psychiatrie sind, wohingegen rein neurologische oder geriatrische Versorgungszentren nur sporadisch existieren. Die seit langem etablierten Gedächtnissprechstunden übernehmen zunehmend aufgrund der langjährigen Expertise Versorgungsaufgaben bei der teils schwierigen symptomatischen und psychosozialen Betreuung von Alzheimererkrankten. Die bisher vordergründige Verwurzelung in der Psychiatrie ist vor allem aufgrund der hohen Expertise bei der Behandlung Krankheits-assoziierter Symptome, insbesondere im fortgeschrittenen Stadium zu erklären. Vor dem Hintergrund der potentiellen Nebenwirkungen unter den Studienmedikamenten, insbesondere der Entwicklung von Amyloidreduktionsbedingten Komplikationen (Amyloid related imaging abnormalities [ARIA]) (30) bedarf es weiterhin eines entsprechenden Erfahrungsschatzes auf dem Gebiet der Antikörpertherapien um zeitnah und adäquat auf entsprechende Therapie-assoziierte Komplikationen zu reagieren. Da insbesondere Antikörpertherapien seit fast zwei Jahrzehnten in der Neurologie angewendet werden und dabei Erfahrungen im Bereich des Therapiemonitoring und des Nebenwirkungsmanagements gesammelt werden konnten (31), ergibt sich hieraus eine vielversprechende Konstellation: Durch eine noch engere Verknüfpung beider Fachdisziplinen in wissenschaftlichen Netzwerken können die Kompetenzen gebündelt werden um den wachsenden Herausforderungen der DAT Erforschung und Behandlung gerecht zu werden. Da unsere Analysen auf der o.g. öffentlichen Listung entsprechender Zentren beruhen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass einige Zentren unberücksichtigt blieben.
Zusammenfassend verdeutlichen unsere Analysen vor dem Hintergrund der hoffentlich zunehmenden medikamentösen Angebote für DAT Betroffene die aktuell noch ungenügende Versorgungstruktur an klinisch-wissenschaftlich ausgerichteten Zentren in Deutschland. Um dem wachsenden Bedarf an diagnostischen und therapeutischen Anfragen für innovative Ansätze gerecht zu werden sind einerseits weitere Schwerpunktzentren notwendig. Andererseits sollte in zukünftigen Analysen auch die aktuelle Versorgungsstruktur im haus- und fachärztlichen Bereich analysiert werden, da hier spätestens nach Therapiezulassung eine breite Anwendung umgesetzt werden wird. Zur Sicherstellung einer hochwirksamen Therapie der DAT sind die Anpassung der Ressourcen an die gesteigerten Bedarfe und die Entwicklung von Versorgungsnetzwerken und Patientenpfaden erforderlich.
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